Pathologische Diagnostik des Mammakarzinoms

20.07.2021

Pathologische Diagnostik des Mammakarzinoms

Um eine exakte und standardisierte Aufarbeitung von Mammapräparaten zu gewährleisten, werden durch unser Institut generell standardisierte Einsendescheine, speziell für Mammapräparate verwendet. Auch bei der makroskopischen Aufarbeitung erfolgt die Verwendung spezieller Formulare um alle notwendigen Daten lückenlos zu erfassen:

Einsendeformular für Mammapräparate

Einsendeformular (links) und Bearbeitungsformular (rechts) für Mammapräparate

Formular BGA Mammapathologie

Goldstandard für die histopathologische Diagnostik ist die Stanzbiopsie.

Nach histologischer Sicherung der Diagnose erfolgt nach operativer Entfernung des Tumors das Typing, Staging und Grading sowie die Bestimmung anderer Prognose- und Behandlungsparameter durch den Pathologen. 

 

Nach der leitliniengerechten makroskopischen Aufarbeitung des Resektionspräparates wird vom Pathologen folgende diagnostischen Parameter ermittelt:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Typing (Bestimmung des Tumortyps)

Seitens des Pathologen ist sowohl in der Stanze als auch am Resektat nachzuweisen, ob es sich um ein invasives oder nicht-invasives Karzinom (Karzinoma in situ) handelt.

Nicht-invasive Karzinome (präinvasive K., intraepitheliale K.)

  • lobuläres Carcinoma in situ (LCIS)
  • duktales Carcinoma in situ (DCIS)
  • Morbus Paget der Mamille
Morbus Paget Der Mamille
Morbus Paget der Mamille

Invasive Karzinome

  • invasive-duktales Adenokarzinom NOS (not otherwise specified)
  • invasiv-duktales Adenokarzinom mit extensiver oder prädominanter intraduktaler Komponente
  • invasiv-lobuläres Adenoarzinom
  • tubuläres Adenokarzinom
  • medulläres Adenokarzinom
  • muzinöses Adenokarzinom
  • metaplastisches Karzinom
  • Plattenepithelkarzinom Karzinom mit osteoklastären Riesenzellen
  • invasiv papilläres Karzinom
  • adenoid-zystisches Karzinom
  • sekretorisches Karzinom
  • zystisch-hypersekretorisches Karzinom
  • apokrines Karzinom
  • Karzinom mit endokriner Differenzierung
  • glykogenreiches Karzinom
  • lipidreiches Karzinom
  • invasives kribriformes Karzinom
  • adenosquamöses Karzinom
  • mukoepidermoides Karzinom
  • Siegelringzellkarzinom
  • Karzinosarkom

Der häufigste histologische Typ ist das invasiv-duktale Karzinom, welches etwa 90% aller Mammakarzinome ausmacht. Etwa 5% aller Mammakarzinome sind lobuläre Karzinome. Danach folgen in der Häufigkeitsverteilung die tubulären und medullären Karzinome, während die anderen histologischen Typen nur sehr selten vorkommen.

Stanzbiopsie Eines Invasiv Duktalen Adenokarzinom Der Mamma Tubuläres Adenokarzinom Der Mamma Invasiv Lobuläres Adenokarzinom Der Mamma Sowie High Grade DCIS
Stanzbiopsie eines invasiv-duktalen Adenokarzinom der Mamma tubuläres Adenokarzinom der Mamma invasiv- lobuläres Adenokarzinom der Mamma sowie high grade-DCIS 


Hinsichtlich des Gesamtüberlebens stellt der histologische Typ des Mammakarzinoms keinen eigenständigen, signifikanten Faktor dar, weshalb derzeit aus histologischen Typen für die Therapie keine Konsequenzen abgeleitet werden. Allerdings ist es insbesondere bei einem Tumorrezidiv wichtig zu wissen um welchen histologischen Ausgangstyp es sich handelt, da Rezidive und Metastasen in aller Regel von gleichem histologischen Typ sind.
Gelegentlich kommen auch Kombinationen aus den oben genannten Typen vor. Macht der zweite Typ mehr als 10% der Fläche des Tumors aus, wird er gemäß S3-Leitlinie bei der diagnostischen Einordnung berücksichtig. Man spricht in diesem Fall von einem Mischtyp, z.B. mischdifferenziertes Adenokarzinom der Mamma mit dominierendem invasiv-duktalen Anteil sowie invasiv-lobulärem Anteil.
 

Grading (Bestimmung des Malignitätsgrades)

Für alle histologischen Typen wird derzeit ein einheitliches standardisiertes Grading-Schema verwendet. Diese Schema entspricht dem Kombinationsgrading von Elston und Ellis. Im allgemeinen erfolgt dann das Grading der invasiven Mammakarzinome in drei Stufen und nicht wie von der UICC vorgeschlagen in 4 Stufen.

Punkte Tubulusbildung Kernpolypmorphie Mitosen je HPF (Standard HPF*)
      Stanzbiopsie Resektat
1 >75% gering 0-1/HPF 0-10/10/HPF
2 10-75% mittelgradig 1-2/HPF 11-20/10/HPF
3 <10% stark >2/HPF >20/19/HPF
       
  Grading Scoresumme Bezeichnung
  G 1 3-5 gut differenziert
  G 2 6-7 mäßig differenziert
  G 3 8-9 schlecht differenziert

*HPF - normiert für Sehfeldgröße von 0,45mm (Sehfeldzahl 18/Obj. 40x)

Mammastanzbiopsie und Mammotom-Biopsien

Die histopathologische Aufarbeitung von Mammabiopsien erfolgt gemäß der aktuellen S3-Leitlinie.
Für die histologische Untersuchung erfolgt die Anfertigung von 8 Schnittstufen je Zylinder, die standardisiert einer H&E-Färbung unterzogen werden. Die in der histologischen Untersuchung ermittelten Befunde werden in der Beurteilung verbal zusammengefasst und es erfolgt zwingend eine B-Klassifikation entsprechend der National Coordinating Group for Breast Screening Pathology (NHSBSP).

B-Kategorie Beschreibung
B 1 Nicht verwertbar oder ausschließlich Normalgewebe
B 2 Benigne (gutartig)
u. a. fibrös-zystische Mastopathie, Fibroadenom, sklerosierende Adenose, periduktale Mastitis
B 3 enigne, aber mit unsicherem biologischen Potential 
u. a. atypische intraduktale Epithelproliferationen bei denen eine definitive Festlegung an der perkutanen Biopsie nicht möglich ist (z. B. atypische duktale Hyperplasie: in Abhängigkeit von Ausdehnung und Grad der Atypie ggf. auch Kategorie B4); atypische lobuläre Hyperplasie und LCIS; papilläre Läsionen (bei hochgradigem V. a. papilläres DCIS: gegebenenfalls auch Kategorie B4); radiäre Narbe/komplexe sklerosierende Läsion; V. a. Phylloides-Tumor
 
B 4 Malignitätsverdächtig
z. B. vermutlich maligne Veränderung, aber Beurteilung aus technischen Gründen eingeschränkt; atypische intraduktale Epithelproliferationen in Abhängigkeit von Ausdehnung und Schwere der Atypie (siehe auch Kategorie B 3)
B 5 Maligne
z. B. DCIS, invasive Karzinome, maligne Lymphome
B5a = nicht-invasives Mamma-Ca
B5b = invasives Mamma-Ca
B5c = fraglich invasives Ca
B5d = maligner Tumor, nicht primär Mamma

Bei Mammakarzinomen ist neben der B-Klassifikation das Typing und Grading des Tumors zwingend erforderlich. Sollte klinisch eine neoadjuvante Chemotherapie geplant sein, wird zusätzlich am Stanzzylinder die immunhistochemische Bestimmung der Expression des Estrogerezeptors, des Progesteronrezeptors und von HER2 ermittelt.

Staging (Ermittlung des Tumorstadiums)

Das Staging des Mammakarzinoms erfolgt gemäß UICC mittels der standardisierten TNM-Klassifikation. Diese umfasst für das Mammakarzinom die folgenden Faktoren:

  • T - Tumorstadium
  • N - Lymphknotenbefall
  • M - Fernmetastasen
  • G - Grading
  • L - Lymphgefäßinvasion (Lymphangiosis carcinomatosa)
  • V - Veneninvasion (Blutgefäßeinbruch)
  • R - Residualtumor

T - Tumorstadium

T1 mic Mikroinvasion, £ 0,1cm
T1 a Tumor > 0,1cm aber £ 0,5cm
T1b Tumor > 0,5 aber £ 1cm
T1c Tumor > 1cm aber £ 2cm
T2 Tumor > 2cm aber £ 5cm
T3 Tumor > 5cm
T4a Tumor jeder Größe mit Ausdehnung auf die Brustwand (aber nicht M. pectoralis major)
T4b Ödem (einschließlich Apfelsinenhaut) oder Ulceration der Brusthaut oder Satellitenknötchen der Haut der gleichen Brust
T4c T4a und T4b
T4d Entzündliches (inflammatorisches) Karzinom
Zusatzparameter (2) 2 multifokale oder multizentrische Tumore in einer Mamma
(m) multiple (2 und mehr) multifokale oder multizentrische Tumore in einer Mamma

 

pN1mi Mikrometastase >0,2mm aber <2mm
pN1a Metastase(n) in 1-3 ipsilateralen axillären Lymphknoten, zumindest eine >2mm
pN1b mikroskopische, klinisch nicht erkennbare Metastase entlang der A. mammaria interna bei der sentinel node biopsy
pN1c pN1a & pN1b
pN2a Metastase(n) in 4-9 ipsilateralen axillären Lymphknoten, zumindest eine >2mm
pN2b klinisch erkennbare Metastase entlang der A. mammaria interna
pN3a Metastase(n) in10 und mehr ipsilateralen axillären Lymphknoten, zumindest eine >2mm oder ipsilateralen infraclaviculären Lymphknoten
pN3b klinisch erkennbare Metastase entlang der A. mammaria interna mit mindesten einer axillären LK-Metastase oder Metastase in mehr als 3 axillären LK und klinisch nicht erkennbare Metastase entlang der A. mammaria interna bei der sentinel node biopsy
pN3c Metastase(n) in supraklavikulären Lymphknoten
Zusatzparameter

(sn) sentinel node biopsy
(i-) ohne morphologischem Nachweis isolierter Tumorzellen
(i+) mit morphologischem Nachweis isolierter Tumorzellen

(mol-) histologisch keine Lymphknotenmetastasen, kein nicht-morphgologischer Nachweis von isolierten Tumorzellen
(mol+) histologisch keine Lymphknotenmetastasen, nicht-morphgologischer Nachweis von isolierten Tumorzellen

(1/10) eine Metastase in 10 untersuchten Lymphknoten

 

pM0   keine Fernmetastasen
pM1 Fernmetastasen entsprechend den M-Kategorien
Grading G1 bis G3, gemäß Gradingsystem nach Elston und Ellis
G1 hoch differenziert
G2 mäßig (mittelgradig) differenziert
G3 gering (schlecht) differenziert
Lymphgefäß-
invasion
 
L0 keine Lymphgefäßinvasion
L1 Lymphgefäßinvasion
Veneninvasion  
V0 Veneninvasion
V1 mikroskopische Veneninvasion
V2 makroskopische Veneninvasion
Residualtumor  
R0 kein Residualtumor
R1 mikroskopischer Residualtumor
R2 makroskopischer Residualtumor

typische vollständige TNM-Klassifikation: pT1c (3), pN1a (1/12, sn), pMx, G2, L1, V0, R0

Zusatzparameter

Abstände zu den Resektatgrenzen (Sicherheitsabstand)

Generell ist bei Resektaten, unabhängig davon, ob es sich um Segmentresektionen oder Mammaabladate handelt die makroskopische Ermittlung des Abstandes zu den Resektatgrenzen erforderlich. Diese makroskopisch ermittelten Daten werden in alle Richtungen (mamillär, peripher, lateral, medial, thorakal und ventral) histologisch überprüft. Ggf. ist bei einem invasiven und in situ Karzinom in einem Präparat der Abstand jeweils getrennt anzugeben, da hier unterschiedliche Sicherheitsabstände eingehalten werden sollen. Beim invasiven Karzinom beträgt dieser 5 mm, beim high grade DCIS 10 mm und beim low grade DCIS 15 mm.

(Bild: histologische Abstandsbestimmung mittels Morphometrie in der Histologie)

Immunhistochemische Zusatzparameter

Gemäß S3-Leitlinie hat bei jedem Mammakarzinom obligat die Bestimmung folgender Rezeptorexpressionen zu erfolgen:

Duktale in situ Karzinome:

Östrogenrezeptor & Progesteronrezeptor

Invasive Karzinome:

Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und Her2

Die Rezeptorexpression dient dabei einerseits der individuellen Risikoabschätzung (fehlende ER und/oder PR-Expression entspricht einer schlechteren Prognose, HER2 Überexpression entspricht ebenfalls einer schlechteren Prognose) andererseits ist sie Basis für die adjuvante Chemotherapie mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern (Letrozol, Anastrozol, Exemestan,...) bei positiven PR/ER-Status und Herceptin-Therapie bei HER2-Überexpression.
Die Analyse der Rezeptorexpression erfolgt dabei jeweils semiquantitativ. Dabei ist zu beachten, dass z.B. durch Fixationsartefakte am Gewebe eine regional unterschiedliche Expression vorhanden sein kann. Aus diesem Grunde sollte, wenn keine neoadjuvante Therapie durchgeführt wird die Expression am Resektatmaterial und nicht an der Stanze untersucht werden.

Regional Unterschiedliche Expression Des ER

Regional unterschiedliche Expression des ER

Die Untersuchung der Rezeptorexpression ist dabei standardisiert und erfolgt nach den folgenden Kriterien:

Estrogen- und Progesteronrezeptor

Anzahl positiver Z ellen (PP) Score
keiine positiven Kerne nachweisbar 0
weniger als 10% positive Zellen (Kernfärbung) 1
10-50% positive Zellen (Kernfärbung) 2
51-80% positive Zellen (Kernfärbung) 3
mehr als 80% positive Zellen (Kernfärbung) 4
Färbeintensität (staining intensity = SI) Score
keine Färbung nachweisbar 0
geringe Färbeintensität der Kerne 1
mäßige Färbeintensität der Kerne 2
starke Färbeintensität der Kerne 3

 

Bewertung des immunreaktiven Scores (IRS = SI * PP) Score
negativ 0
1
2
positiv 3
4
6
8
9
12

 

Färbemuster Score HER2 Überexpresions-Bestimmung
(Bericht an den behandelnden Arzt)
Keine Färbung oder membranöse Färbung bei weniger als 10% der Tumorzellen 0 Negativ
Eine schwache oder kaum nachweisbare membranöse Färbung von mehr als 10% der Tumorzellen. Die Zellen zeigen nur eine partielle Färbung der Membran 1+ Negativ
Eine schwache oder mittlere Färbung der gesamten Membran von mehr als 10% der Tumorzellen 2+ Schwach positiv
Eine kräftige Färbung der gesamten Membran von mehr als 10% der Tumorzellen 3+ Stark positiv

 

HER2

In Abhängigkeit vom Ergebnis der immunhistochemischen HER2-Bestimmung muss eine in situ-Hybridisierung zur Untersuchung der HER2-Expression durchgeführt werden. Diese kann mittels Fluoreszenz- (FISH) oder Chromogener-in situ Hybridisierung (CISH) durchgeführt werden.
HER